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    肠道环境与物质间作用是否促发肥胖和糖尿病?

    时间:1970-01-01 08:00来源:6维度转载 作者:Suzanne M等 浏览: 次    收藏 挑错 推荐 打印
    摘要::肠道菌群的变化可能会影响人体毒理动力学, 并增加个体对致肥因子和致糖尿病因子的暴露。与肥胖和糖尿病的全球流行作斗争需要多管​齐下, 其中应该包括:更加重视理解和控制肠道微生物个体差异对人体内环境化学物质去向的影响​。

      背景:肠道菌群是肥胖和糖尿病发展的重要因素, 但我们对于肠道菌群在环境化学物质的毒理动力学中所起的作用却知之甚少, 包括那些最近发现具有致肥作用和致糖尿病作用的物质。

      目标:我们把肠道生态和环境化学物质与肥胖及糖尿病之间具有独立关联的证据整合起来,​为表明这些环境因子如何与这些疾病相互作用提供了一个框架,并确定了未来的研究需要。

      方法:我们调查了那些使用无菌(或抗生素处理过的)实验动物和人类进行评估饮食影响和​微生物变化如何影响肥胖和糖尿病的研究, 对那些评估环境化学物质暴露会如何影响肥胖和糖尿病研究的优点和不足进行了总结, 并对关于肠道生态会如何影响环境化学物质去向的研究空白进行了鉴定。

      结果:越来越多的证据表明, 肠道菌群的组成和环境化学物质暴露均可影响肥胖和糖尿病。毒理学和药理学文献也表明, 肠道菌群的个体差异可能会通过如下途径来影响化学物质代谢:直接激活化学物质、生物转​化所需代谢产物的耗竭、生物转化主导酶的活性变化、改变肝肠循环、改变环境化学物质和​/或食物中抗氧化剂的生物利用度、肠道蠕动和屏障功能的改变。

      结论:肠道菌群的变化可能会影响人体毒理动力学, 并增加个体对致肥因子和致糖尿病因子的暴露。与肥胖和糖尿病的全球流行作斗争需要多管​齐下, 其中应该包括:更加重视理解和控制肠道微生物个体差异对人体内环境化学物质去向的影响​。

      Keywords: 药物的吸收, 分布, 代谢与排泄(absorption, distribution, metabolism, excretion, ADME), 生物转化酶, 糖尿病, 致糖尿病的, 环境化学物质, 肠道生态, 代谢综合征, 微生物, 微生物群, 肥胖, 致肥因子, 致肥的, 持久性有机污染物(POPs)。.
     


      过去的三十年中, 美国成人肥胖率急剧上升, 从14.5%(Flegal et al. 1998)上升到超过33%(Flegal et al. 2010)。肥胖在美国导致的医疗费用估计介于每年1470到1680亿美元之间, 占医疗保健费用的16.5%(Cai et al. 2010; Cawley and Meyerhoefer 2010; Finkelstein et al. 2009)。美国(Wang et al. 2011)和许多其他国家(Wang and Lobstein 2006)的儿童肥胖率也正在上升。从1980年到2008年的趋势分析还表明, 在全球大部分调查的地区内, 身体质量指数(body mass index, BMI)(Finucane et al. 2011)和糖尿病(Danaei et al. 2011)有所增加。肥胖和糖尿病全球流行的根源是多方面的, 越来越多的证据表明, 多种环境因素可以促成其发展。其例证有:关于肠道微生物生态对肥胖、I型和II型糖尿​病的作用的新证据(Musso et al. 2011; Qin et al. 2010), 以及从人体研究和动物模型所得的证据显示环境化学物质可能促成这些疾病的发展(Bai​llie-Hamilton 2002; Carpenter 2008; Casals-Casas and Desvergne 2011; Grün 2010; Heindel and vom Saal 2009; La Merrill and Birnbaum 2011; Newbold et al. 2008)。虽然肠道微生物的个体差异会影响药物(Clayton et al. 2009)和一些环境毒素(Dean and Ma 2007)的代谢, 但肠道生态对外来物质—包括致肥因子和致糖尿病因子——吸收、分布、代谢和排泄(AD​ME)的影响, 却几乎没有受到关注。我们查阅了肠道生态和环境化学物质与肥胖和糖尿病之间具有独立关​联的科学证据, 为表明这些环境因素如何与这些疾病相互作用提供了一个框架, 并确定未来的研究需要以加深对这些关系的理解。

    肠道微生物与肥胖 

      肠道微生物的数量是人体细胞的10倍, 然而我们对许多这些生物的了解知之甚少。对人类微生物的宏基因组测序表明, 有330万个非冗余基因, 其中99%以上的基因源于细菌(Qin et al. 2010)。这个基因组比人类基因组大150倍。虽然很多人类个体共同具有某些微生物​物种(Arumugam et al. 2011)—90%的受试者共同具有超过50个物种, 但是个体之间具有的微生物种类及其功能基因的多样性都存在相当大的差异(Qin et al. 2010)。微生物体内具有一个功能基因的保守核心的观点, 得到了同卵和异卵双胞胎研究的支持, 但是在肥胖双胞胎和清瘦双胞胎的微生物组之间, 在“门”这一级的微生物丰度存在着很大的区别(Turnbaugh and Gordon 2009; Turnbaugh et al. 2009a)。虽然发现肥胖与推断的微生物代谢活性——例如能量收集和渗透物质生产(​基于人们所预测的编码特定酶活性的基因的存在)——之间具有显著关联(Arumuga​m et al. 2011), 最近的一项研究却并未发现具体的“门”类和肥胖之间有关系。这与Calvani等人(​2010)的发现——肥胖者与瘦者尿液中微生物代谢产物含量不同——相一致。

      一项对接受肠绕道手术患者的研究首次表明了肥胖程度的变化可能会影响肠道菌群(Bjo​rneklett et al. 1981)。最近也有研究表明减肥手术可以改变菌道生态(Furet et al. 2010; Zhang et al. 2009)和改善II型糖尿病人的血糖控制(Ahima and Sabri 2011; Meijer et al. 2011)。减肥手术纠正高胰岛素血症的机制还是个未知数(Reed et al. 2011; Tam et al. 2011), 而且其效果能持续多久尚不清楚(Schauer and Rubino 2011)。虽然目前还不清楚肠绕道手术后患者体内微生物种群的改变与糖尿病状况的改​变之间是否直接相关, 但是有一些研究显示细菌种群的变化可能与肥胖有关。减肥手术后特定细菌种群的改变之一​是产甲烷古菌的减少(Furet et al. 2010; Zhang et al. 2009)。Zhang等人(2009)假设在肥胖患者中, 产甲烷菌可能通过降低发酵过程中氢气生成而加速植物多糖的发酵, 从而导致醋酸生成增加和能量获取的增多, 但是这项研究所用的样本量非常小。也有人认为遗传因素可能在决定肠道产甲烷菌水平上具​有重要作用(Hansen et al. 2011)。

      关于肠道微生物在肥胖发展中所起的作用, 来自无菌动物或抗生素处理动物的实验得出了有分歧的证据。在一些研究中, 饲以西方型高糖高脂饮食的无菌小鼠对饮食诱导肥胖表现出了抵抗性(Backhed et al. 2004, 2007), 而最近一项使用了不同小鼠系(C3H)的研究则有相反的发现(Fleissner et al. 2010)。在一个小鼠模型中发现, 在遗传性肥胖小鼠和瘦小鼠之间, 各个“门”的细菌所占的比例具有很大差异。遗传性肥胖的ob/ob小鼠的拟杆菌门的丰​度减少了50%, 而厚壁菌门比例有所增加(Ley et al. 2005)。宏基因组分析(metagenomic analysis)表明, 与瘦小鼠相比, 肥胖小鼠的微生物组具有较高比例的与能量提取相关的基因(Turnbaugh et al. 2006)。对ob/ob小鼠模型的进一步研究表明, 这种能量提取增加的特性是可传递的:从肥胖小鼠接受肠道菌群的无菌小鼠, 和那些从瘦小鼠接受肠道菌群的无菌小鼠相比, 体重增加和身体脂肪总量均较高。而这些差异是在饮食相同的情况下观察到的(Turnb​augh et al. 2006)。

      除了对肠道内能源获取的作用, 肠道菌群也可以通过多种其它机制影响肥胖和糖尿病风险, 包括调节脂肪储存(Backhed et al. 2004)、代谢内毒素血症诱发的炎症(Cani and Delzenne 2007; Cani et al. 2008)、饱足因子如胰高血糖素样肽和瘦蛋白的水平(Cani et al. 2009; Ravussin et al. 2011; Sanz et al. 2010)。例如, 与无菌小鼠相比, 从出生到长大都具有传统肠道菌群的C57BL/6J野生型小鼠的禁食诱导脂肪细胞因子​(fasting-induced adipocyte factor, FIAF)水平受到抑制, 而体重则高出42%。这个发现的更广泛的意义目前还不清楚, 因为将饲以西方型饮食或高脂饮食的传统C3H小鼠和无菌小鼠相比, 循环系统中FIAF水平并没有发现不同(Fleissner et al. 2010)。肠上皮FIAF是脂蛋白脂肪酶抑制剂(lipoprotein lipase inhibitor, LPL), 抑制其表达可以增加LPL活性和甘油三酯在脂肪细胞内的储存(Backhed et al. 2004)。

      代谢炎症假说是基于如下发现:饲以高脂饮食的小鼠体内菌群发生变化, 与肠道通透性增加、并继续发展为代谢内毒素血症及炎症有关。在ob/ob小鼠, 肠道菌群的构成可以影响血浆内毒素水平, 其可能机制是:通过改变肠道通透性, 从而导致内毒素血症、炎症、以及代谢变化, 进而影响肥胖和糖尿病风险(Cani et al. 2008)。Cani等人(2009)发现, 人类益生元可以影响肠道菌群, 进而影响肠道饱足因子(包括胰高血糖素样肽I和肽YY)的水平。着重于饮食和减肥的对​肥胖小鼠的研究、以及着重于微生物群落如何受饮食影响的人类研究, 均表明在饮食、肥胖、肠道菌群、饱足感激素水平和炎症之间存在着复杂的相互作用(Ju​mpertz et al. 2011; Muegge et al. 2011; Ravussin et al. 2011; Turnbaugh et al. 2009b, 2010)。

      宿主的遗传特性与肠道生态之间的关联, 可能也会影响免疫功能以及与代谢综合征相关联的系列变化的发展(Vijay-Kuma​r et al. 2010)。缺乏Toll样受体-5(Toll-like receptor, TLR5)—该受体对免疫系统识别结肠内细菌抗原很重要——的小鼠会食欲过盛而大量进​食, 从而导致高脂血症、高血压、胰岛素抵抗、以及脂肪增多。把TLR5敲除小鼠的肠道菌群​转移给无菌野生型小鼠, 也会导致食欲过盛以及许多和代谢综合征相同的症状。ob/ob小鼠显示菌群在“门”这​一级具有差异, 与其不同的是, TLR5敲除小鼠和野生型小鼠有着相似比例的拟杆菌门和厚壁菌门。然而, 与野生型小鼠相比, TLR5敲除小鼠体内某些细菌种群具有显著差异。出乎意料的是, Letran等人(2011)并没有观察到TLR5敲除小鼠有基底部炎症或其他代谢变​化, 但是他们发现在沙门氏菌感染后鞭毛蛋白特异性CD4 T细胞有所减少。使用基因完全相同的小鼠, 产生的结果却不一致, 是由于不同机构的小鼠体内的细菌群落不同。因此, 尽管结果明显不同, 这些报告仍然说明了肠道微生物的重要性及其与免疫系统之间复杂的相互作用。

      其他研究表明, 微生物可能会影响体重增减和人类肥胖。Ley等人(2006)发现肥胖者与瘦者相比, 拟杆菌门与厚壁菌门的比例较低, 但这个比例随着体重减少而增高(Ley et al. 2006)。Armougom等人(2009)也发现肥胖者体内拟杆菌门水平较低, 虽然Arumugam等人(2011)并未发现这个比例有差别。

      人类研究也表明在怀孕期间体重增加可以影响胎儿的肠道微生物种群、以及肥胖发生率(C​ollado et al. 2008, 2010)。母乳喂养与奶粉喂养相比、以及阴道产与剖宫产相比, 也会影响婴儿肠道生态, 并可能与肥胖有关(Hallstrom et al. 2004; Musso et al. 2010; Penders et al. 2005, 2006)。另一个对人类微生物组的研究表明, 婴幼儿粪便微生物的构成, 可以预测以后儿童期的体重增加(Kalliomaki et al. 2008)。

      对肥胖者和瘦者在 “门”一级微生物差异的相关性的辩论正在进行, 而这些领域的研究仍处于初期阶段。为了彻底检验人类肥胖-肠道微生物的假设, 需要进行更多精心控制的实验、以及更大规模的流行病学研究。

    肠道微生物与糖尿病 

      除了越来越多的研究表明肠道微生物可能影响肥胖的发展外, 还有多项研究表明, 肠道微生物的本质与II型糖尿病有关联。其中一项研究发现, 与非糖尿病对照组相比, II型糖尿病男性患者粪便中的厚壁菌门包括梭状芽胞杆菌显著减少。血糖与拟杆菌门/厚​壁菌门比例、以及拟杆菌属-普雷沃氏菌群/球形梭菌-直肠真杆菌群比例均呈正相关关系​。此外, 糖尿病组也比非糖尿病对照组具有更多的β-变形菌。作者表示, 拟杆菌群和变形菌群可能会通过毒毒素诱导的炎症反应而影响患糖尿病的风险, 因为二者都是具有脂多糖外膜的革兰氏阴性菌(Larsen et al. 2010)。Larsen等人(2010)的研究首次表明了II型糖尿病人与非糖尿病​人之间微生物种群的变化, 但该研究的受试者数量较少(n=36), 这些结果需要在更大规模的研究中复现。还需要注意的是, 糖尿病组和对照组受试者的BMI的分布范围都比较大。

      其他研究人员(Membrez et al. 2008)已经研究了在II型糖尿病动物模型中肠道微生物是否会影响血糖控制和葡萄糖​耐量。ob/ob小鼠在给予抗生素(氟哌酸和氨苄青霉素)两周后, 肠道好氧和厌氧细菌水平均有所降低。抗生素处理过的ob/ob小鼠, 葡萄糖耐量有显著改善;这可归因于多种因素, 包括肝脏甘油三酯的减少、肝糖原增加、血浆脂联素增加、以及血浆脂多糖降低(Memb​rez et al. 2008)。作者表示, 肠道微生物的改变是通过代谢及炎症通路的改变而改善了葡萄糖耐量。Rabot等人(2​010)探讨了在无菌小鼠与具有传统肠道微生物的小鼠之间, 胰岛素抵抗和血糖控制是否存在差异。他们发现饲以高脂饮食的无菌小鼠, 消耗的热量较少、在粪便中排出较多脂类、而且体重小于高脂饮食喂养的传统小鼠。无菌小​鼠的空腹和非空腹胰岛素血症也有所减少, 葡萄糖耐量有所改善。Rabot等人(2010)表示, 这些结果显示肠道菌群对胰岛素敏感性产生一定的作用。

      很少有研究对微生物对I型糖尿病的作用进行评估。Vehik和Dabelea的研究(​2011)表明, 肠道通透性增加(通常称为“肠漏”)可能会对那些可以攻击并破坏胰腺β细胞的抗原的吸​收产生影响, 而Bosi等人(2006)则观察到I型糖尿病患者的肠道渗透性有所增加。由于肠道微​生物可以影响肠道通透性(Garcia-Lafuente et al. 2001), 肠道生态环境可能对I型糖尿病的发展起到一定作用(Neu et al. 2010)。另一种关于微生物可能导致I型糖尿病的假说是, 微生物可以通过产生细菌毒素而直接损害或影响胰腺β细胞的功能。Myers等人(20​03)发现给小鼠注射链霉菌毒素——巴伐洛霉素A1, 可以导致胰腺β细胞变小和糖耐量受损。这种链霉菌毒素可以由土壤中的微生物产生, 然后感染我们经常食用的根茎类蔬菜例如土豆。其他微生物毒素如链脲霉素, 已被用于诱发小鼠的糖尿病实验模型(Like and Rossini 1976)。对于可以直接攻击胰腺β细胞而影响I型糖尿病的其他微生物毒素我们知之甚​少。Kootte等人(2011)推测操纵肠道菌群是否会对II型糖尿病产生治疗效果​, 包括益生元、后生元、抗生素甚至是微生物移植是否可能具有临床意义。

    致肥和致糖尿病的环境化学物  

      Baillie-Hamilton(2002)首先提出了化学毒素在世界范围内肥胖发​生率上升中可能发挥了一定作用。Grün和Blumberg(2006, 2007)表明, 某些称为“致肥因子”的环境污染物可以破坏或干扰身体内脂肪形成、脂代谢和能量平衡的​稳态控制。涉及核受体如雌激素受体(estrogen receptor, ER)、维甲酸X受体(retinoid X receptor, RXR)、过氧化物酶体增殖物激活受体-γ(peroxisome proliferator-activated receptor-g, PPAR-γ)、以及糖皮质激素受体(glucocorticoid receptors, GR)的脂肪生成途径, 是人们首次提出的环境致肥因子的分子靶标的其中一部分(Grün and Blumberg 2007)。Casals-Casas和Desvergne(2011)建议把那些影​响脂肪生成及血糖相关通道的内分泌干扰物质, 归类为一个称为“代谢干扰物”的亚组。一些研究者(Heindel and vom Saal 2009; Wolff et al. 2008)将致肥因子假设进一步扩展, 提出环境化学物质可能会在青春期前和青春期发育的关键时期产生作用, 改变食物摄入量、胰岛素敏感性、脂肪代谢、脂肪细胞发育所涉及的途径。

      证据(人类研究与实验动物或细胞培养研究相比)的水平和力度、作用机制、以及是否有剂​量-反应效应或低剂量效应(即一个U形反应曲线), 都会因化学物质不同而有所不同。虽然很少有研究探讨环境因素是否在I型糖尿病发展中发​挥作用(Howard and Lee 2011), 但是有很多人类流行病学文献支持II型糖尿病发生率和使用或暴露于一些环境化学物质之​间的关联, 例如二氯二苯二氯乙烯(dichlorodiphenyldichloroethyl​ene, DDE)(Codru et al. 2007; Cox et al. 2007; Lee et al. 2006; Rignell-Hydbom et al. 2009; Son et al. 2010; Turyk et al. 2009a, 2009b; Ukropec et al. 2010)、六氯苯(hexachlorobenzene, HCB)(Codru et al. 2007; Ukropec et al. 2010)、高度氯化的多氯联苯(polychlorinated biphenyls, PCBs)(Codru et al. 2007; Lee et al. 2006, 2010; Ukropec et al. 2010; Wang et al. 2008)、二恶英(Henriksen et al. 1997; Kang et al. 2006; Michalek and Pavuk 2008)、氯丹(Cox et al. 2007; Everett and Matheson 2010; Lee et al. 2006, 2007a, 2010, 2011; Son et al. 2010)、以及农业杀虫剂和除草剂(包括氯丹、七氯、毒死蜱、二嗪农、甲草胺、氰草​津、三氯磷酸酯)的职业暴露(Montgomery et al. 2008)。然而, 由于作用机制不明, 现在还不能确定是否所有经鉴定的化学物质都是潜在原因, 或者共同暴露是否导致检测出了一些对糖尿病风险并无生物效应的化学物质。

      而其他化学物质对人群的影响及其作用机制则要明晰得多。已经在全球范围内发现供水中高​砷含量与II型糖尿病的发病率增加有关(Chen et al. 2007; Navas-Acien et al. 2006; Rahman et al. 2009; Tseng 2007)。机理研究表明, 砷可能会损害胰腺β细胞的胰岛素分泌, 以及诱导基因表达的变化, 从而影响胰腺胰岛素分泌以及周围组织胰岛素抵抗(Diaz-Villasenor et al. 2006, 2007)。也有研究表明金属镉对新生期暴露的大鼠具有致糖尿病效应(Merali and Singhal 1980), 也有报道镉对人类空腹血糖水平有影响(Schwartz et al. 2003), 但是作用机制不明。

    虽然其他化学物质的作用机制已存在有力证据, 却少有研究证明究竟是过去的还是当前的暴露水平对人类构成风险。例如, 有关作用机理的有力数据显示三丁基锡是一个发展性致肥因子, 尤其是它通过核受体信号转导的作用。 PPAR-γ是细胞生长和脂肪细胞分化的关键调节因子之一。三丁基锡是PPAR-γ和​维甲酸X受体(RXR-α、-β和-γ)的激动剂(Grün and Blumberg 2006; Grün et al. 2006), 而且三丁基锡能使得人类和小鼠骨髓基质干细胞分化成脂肪细胞(Inadera and Shimomura 2005; Kirchner et al. 2010)。雄性小鼠青春期暴露可以引起体重增加过多、脂肪肝、高胰岛素血症、以及高​瘦素血症(Zuo et al. 2011)。然而, 三丁基锡暴露对人群中相关肥胖的效应还没有进行研究。我们需要更多研究来确定用在防污​海洋涂料中、用在聚氯乙烯塑料中作为稳定剂、以及用在墙板覆盖物品和地板覆盖物中的三​丁基锡对人体的暴露程度(Antizar-Ladislao 2008; Appel 2004; Kannan et al. 2010)。

      正如下面所讨论, 对于多种雌激素样的环境化学物质包括双酚A(BPA)、烷基酚壬基酚和辛基酚、己烯雌​酚(DES)、以及染料木素, 动物模型和组织培养模型的证据表明, 这些环境雌激素可以影响一系列其他与脂肪和/或糖代谢相关联的受体介导的、细胞的、以​及分子靶标。GR信号转导是脂肪细胞分化的关键。例如, Sargis等人(2010)使用3T3-L1脂肪前体细胞系表明了双酚A可以刺激G​R, 并在分化中的脂肪细胞中增加脂肪堆积。双酚A也可以调节小鼠3Y3-F442A脂肪细​胞中的葡萄糖转运, 提高一个关键的葡萄糖转运蛋白GLUT4的水平(Sakurai et al. 2004)。其他研究已经表明, 双酚A能抑制脂肪细胞因子(该因子可影响胰岛素的敏感性和抵抗性)从人体脂肪细胞或脂​肪外植体中的释放(Hugo et al. 2008)。

      来自动物幼年期双酚A暴露对肥胖影响的研究的证据并不一致。其影响似乎取决于暴露途径​、性别和物种(Miyawaki et al. 2007; Rubin et al. 2001; Ryan et al. 2010)。人体研究还不能提供有力证据表明当前的双酚A暴露水平具有肥胖效应(La​ng et al. 2008; Melzer et al. 2010)。

      对3T3-L1脂肪细胞的研究发现, 烷基酚辛基酚和壬基酚可以上调抗性基因的表达, 从而影响胰岛素抵抗性并减少脂肪细胞的分化。辛基酚处理的雄性大鼠, 血清葡萄糖水平升高(Lee et al. 2008)。虽然在人体脂肪组织中已经广泛检测到壬基酚, 但在肥胖指标如BMI和这种环境雌激素脂内水平之间还没有发现正相关关系(Lopez​-Espinosa et al. 2009)。

      新生小鼠暴露于非甾体雌激素DES会导致最初为体重降低, 然后在2个月龄时体内脂肪增加(Newbold 2010)。DES暴露可以增加血清瘦素和甘油三酯的水平, 并改变多个加与脂肪分布的基因表达(Newbold et al. 2007)。队列研究尚未确定暴露于DES的母亲、或她们的孩子在子宫内暴露于DES​后肥胖发生率是否增高, 但是已经发现这种化合物在其他健康效应方面可以影响几代人, 例如女性子宫颈癌和男性泌尿生殖系统畸形(Palmer et al. 2009; Troisi et al. 2007)。

      对小鼠的研究发现, 植物雌激素染料木黄酮在低剂量而非高剂量时, 可以影响脂肪相关因子的基因表达, 包括对磷脂酶A2组7基因和磷脂转移蛋白基因的诱导(Penza et al. 2006)。这说明需要对一些环境化学物质——尤其是那些具有荷尔蒙作用的物质—的低​剂量效应进行研究, 而不应该依赖于传统的高剂量反应效应。对于其他环境化学物质, 包括一些多溴二苯醚(polybrominated diphenyl ether, PBDE)阻燃剂的同类物(包括PBDE-153)、以及某些多氯联苯(PCBs), 已有报道显示其效应为U形反应曲线(Lee et al. 2007b, 2011; Lim et al. 2008)。这些U形反应曲线说明, 需要进一步研究以确定其他化学物质是否对代谢综合征、肥胖、以及糖尿病具有低剂量效应​。

      个别化学物质对肥胖和糖尿病的影响不能推广到整类化学物质。例如PCBs和溴化阻燃剂​[多溴联苯(PBB)和多溴二苯醚(PBDE)] 的II型糖尿病相关的效应, 似乎与这些化学物质的高度卤化形式更加密切相关(Everett et al. 2007; Lee et al. 2010; Lim et al. 2008)。只有某些类型或邻苯二甲酸酯代谢物和人类肥胖或糖尿病相关(Hatch et al. 2008)。在啮齿动物研究中, 有证据显示邻苯二甲酸二异通过PPAR途径对肥胖产生影响(Boberg et al. 2008), 但是其他邻苯二甲酸盐(包括二乙基邻苯二甲酸)的证据则不太一致(Casals-Ca​sas et al. 2008; Feige et al. 2010)。

      对于其他化学物质如PPAR激动剂全氟辛酸(perfluorooctanoic acid, PFOA), 与肥胖及糖尿病相关联的证据正在浮现但并不一致。虽然有一些证据表明PFOA的职业暴​露者的糖尿病发生率较高(Lundin et al. 2009), 但是一项大规模的流行病学横断面研究并没有观察到PFOA水平和II型糖尿病或空腹血​糖水平之间的关系(MacNeil et al. 2009)。啮齿动物研究表明, PFOA可以在哺乳期间从母体传给幼仔(Fenton et al. 2009), 也有一些证据表明PFOA是小鼠的一种发育期致肥因子(Hines et al. 2009), 但对大鼠的研究并没有发现幼年期的PFOA暴露对血浆胰岛素或瘦素水平产生影响(Bo​berg et al. 2008)。

    环境化学物的分布 

      除了上面讨论的宿主-微生物相互作用和化学物质的直接影响外, 我们认为微生物可能通过改变环境化学物质的ADME来对肥胖和糖尿病产生影响。由微生​物介导的对ADME的效应包括化学物质的直接激活(Van de Wiele et al. 2005, 2010; Wallace et al. 2010)、产生微生物代谢物而争夺宿主有限的生物转化能力(Clayton et al. 2009; Wallace et al. 2010)、改变宿主的生物转化酶活性(Claus et al. 2011; Meinl et al. 2009)、肝肠循环的变化(Meijer et al. 2006)、或者改变环境化学物质和/或食物中抗氧化剂的生物利用度(Kemperm​an et al. 2010; Lhoste et al. 2003; Oishi et al. 2008; van Duynhoven et al. 2010)。增加生物利用度也可能会导致肠道蠕动和屏障功能的变化。虽然有证据表明环​境化学物质的ADME可能会受多种这些微生物介导的途径影响, 却没有研究评估致肥因子或致糖尿病因子的ADME是如何受人体微生物变异的影响。因此​有必要确定微生物对环境化学物质生物利用度的影响、以及对持久性有机污染物的直接生物​转化的影响(Dean and Ma 2007; Possemiers et al. 2009)。

      Van de Wiele等人(2005)对一个模拟人体肠道微生物系统(从人类粪便培养出的微生物​)的体外模型进行了研究, 结果显示结肠菌群能够把多环芳香烃(PAHs)转化为生物活性雌激素代谢产物1-羟基​芘和7-羟基苯并[a]芘, 而胃和小肠消化的多环芳香烃却不产生雌激素代谢物。这一发现表明, 结肠微生物可以将母体化合物直接转化为活性代谢物。在人类和小鼠模型中均发现肠道微生​物可以硫化和甲基化砷(Pinyayev et al. 2011; Van de Wiele et al. 2010)。在供水和/海产食物受污染的地区生活的人群中, 已经发现高浓度砷暴露和膀胱癌风险增加以及糖尿病发生率升高有关联(Chen et al. 2007; Coronado-Gonzalez et al. 2007; Kim and Lee 2011; Navas-Acien et al. 2006; Rahman et al. 2009; Yen et al. 2007)。虽然这些微生物模型系统表明, 环境化学物质在肠道尤其是结肠内可以进行生物转化, 但其对全身污染物水平的影响尚不清楚。不同个体的肠道微生物生物转化差异的程度, 即所谓的“系统前代谢”(Grundmann 2010)也不清楚。虽然系统发生具有多样性, 但是双胞胎个体的肠道宏基因组中发现的暗示的功能代谢冗余(Turnbaugh et al. 2009a)还是提出了这样的问题:个体之间酶的能力是否存在重要差别没虽然还?有大​规模的功能性研究来描述肠道微生物酶的能力的个体差异, 现有的人类和啮齿动物数据表明, 肠道菌群的变化影响环境化学物质在体内的分布(McBain and MacFarlane 1998; Rowland et al. 1985)。这在结肠癌方面已经间接得到了证实, 已发现粪便中酶的活性变化与结肠癌风险相关联(Rowland 2009)。

      药理学文献提供了有价值的证据, 表明化学物质的命运如何受宿主体内微生物的变异影响(Clayton et al. 2009; Sousa et al. 2008; Wallace et al. 2010; Wilson 2009)。例如, 2008年的一篇综述确定了有30种药物(包括氯霉素)可以被肠道菌群代谢, 而且根据特定细菌属存在与否, 其代谢表现出相当大的个体差异(Sousa et al. 2008)。此外还有研究表明, 肠道菌群的变化可以影响常用的非处方药的代谢比如对乙酰氨基酚(Clayton et al. 2009), 而且限制肠道微生物对化疗药物的代谢可以减少药物毒性(Wallace et al. 2010)。

      近期的证据表明, 对乙酰氨基酚的代谢和毒性受到肠道微生物个体差异的影响(Clayton et al. 2009)。一些肠道细菌包括难辨梭状芽孢杆菌, 可以将酪氨酸代谢为对甲酚, 后者可以在肠道内和对乙酰氨基酚竞争磺化作用。在肠道细菌产生高水平对甲酚的个体内, 由于对甲酚的竞争, 对乙酰氨基酚较少发生磺化作用, 而更多地被葡萄糖醛酸化。研究人员作现, 尿液中磺化对甲酚与葡萄糖醛酸化对甲酚的比例可以用来预测对乙酰氨基酚的毒性。同样的​标记物可能也和依靠这些解毒途径的其他化合物的代谢有关(Clayton et al. 2009), 包括许多已经表现出致肥作用或致糖尿病作用的环境物质[见补充材料的表1 (http://dx.doi.org/10.1289/ehp.1104204)]。

      肠道生态与药物相互作用的另一个例子是化疗前体药物CPT-11的新陈代谢。CPT-​11在给药后, 首先被肝脏中的羧酸酯酶激活, 产生有毒的SN38, 再由日尿苷二磷酸(UDP)-葡萄糖苷酸转移酶进行葡萄糖醛酸化, 成为无毒的SN38G。SN38G被排入胆汁而返回到肠道内, 由肠道共生细菌的β-葡萄糖苷酸酶去除葡萄糖苷酸。这就重新激活肠道中的药物, 可以造成血性腹泻, 从而限制了化疗的剂量。为了避免这种非有意的SN38肠毒性, 研究人员开发出了一种细菌葡萄糖苷酸酶的抑制剂, 对肠道微生物没有毒性, 但却阻止了SN38G的代谢, 从而增加了小鼠对CPT-11(Wallace et al. 2010)的耐受性。细菌葡萄糖苷酸酶的活性也已被证明对于激活肠道中食物来源的前致​癌物具有重要作用(Humblot et al. 2007), 进一步说明了这种酶对化学物质代谢的作用。

      上述例子强调了为什么近期的药理学文献综述清晰阐明了未来药物的发展需要涵盖对宿主和​环境因子(包括可以影响药物分布的肠道微生物)的综合评估(Grundmann 2010; Sousa et al. 2008; Wilson 2009; Wilson and Nicholson 2009), 而这个论题在毒理学文献中很少被关注(Possemiers等2009)。从这点来说​, 药物代谢物组学似乎是一个重要的新兴工具, 可以用来研究肠道生态如何影响化学毒物的去向以及它们对糖尿病和肥胖风险的效应。由于​肥胖者和瘦者的微生物组具有既定功能差异(Arumugam et al. 2011), 微生物可能是致肥因子和致糖尿病因子ADME具有差异的一个重要原因, 应该得到更多关注。

      动物模型的证据显示肠道菌群的变化不仅影响肠道代谢酶的水平, 而且影响肝酶水平, 这一点尤其重要(Claus et al. 2011; Meinl et al. 2009; Reddy et al. 1973)。肠道菌群具有影响肝酶水平的能力最初表现在糖类代谢影上。与无菌大鼠相比​, 传统大鼠的肝脏葡萄糖-6-磷酸脱氢酶的活性显著较高(Reddy et al. 1973)。有限的近期证据表明, 某些一期酶也可以受肠道菌群的影响。与无菌小鼠对照组相比, 具有传统肠道菌群的小鼠肝脏内P450酶Cyp3a11和Cyp2c29的表达及其水​平显著较高(Claus et al. 2011)。

      已经有多种肝脏和肠道的二期酶在无菌大鼠和与传统菌群“重组合”的无菌大鼠之间进行了​比较(Meinl et al. 2009), 包括谷胱甘肽转移酶、谷胱甘肽过氧化物酶、环氧化物水解酶、乙酰转移酶、以及磺基转移​酶。同功酶水平在无菌大鼠和“重组合”对照组大鼠的肝脏、小肠、盲肠、以及结肠内进行​了比较。多数情况下, 无菌大鼠结肠内一期酶和二期酶的水平要高于具有传统菌群的对照组大鼠, 然而无菌状态对小肠内酶的水平没有影响。但是, 无菌大鼠与“重组合”大鼠相比, 在雌性和雄性均出现肝酶水平的差异, 磺基转移酶水平升高。无菌大鼠的肝环氧化物水解酶水平也有升高, 但只见于雌性​​(Meinl et al. 2009)。

      肝脏生物转化酶的水平也可以受到饮食引起的肠道微生物变化的影响(Treptow-v​an Lishaut et al. 1999)。与具有传统菌群的大鼠相比, 无菌大鼠的结肠细胞内谷胱甘肽-S-转移酶-π [谷胱甘肽-S-转移酶(GST)的主要同功酶]的水平较低。当具有传统菌群的大鼠的​饮食从极易消化的玉米淀粉转为不易消化的高直链玉米淀粉时, 这种酶的水平升高了3倍。作者认为直链淀粉在结肠内发酵, 并可能产生了短链脂肪酸例如N-丁酸, 这可能诱导了GST(Treptow-van Lishaut et al. 1999)。肠道菌群构成的变化并没有随着膳食变化进行检测, 所以无从得知肠道菌群可能对GST诱导究竟产生什么程度的直接影响。然而这份报告表明​, 肠道微生物活性(发酵)的变化, 与这种在细胞解毒中具有重要作用的二期酶的变化有关联(Di Pietro et al. 2010)。动物结肠模型的研究表明了饮食/微生物对解毒能力有增强诱导的潜力, 这增加了人们对益生元和益生菌潜在的解毒和抗癌作用的兴趣, 不过还需要进一步的人体研究(Genuis 2011)。

      实验室动物研究的一些证据表明, 多酚类槲皮素和儿茶酚可能影响肝脏或肠道二期酶的水平(Lhoste et al. 2003; Wiegand et al. 2009), 肠道微生物在多酚介导的酶诱导中发挥一定作用(Lhoste et al. 2003)。很少有研究着眼于人体肠道二期生物转化酶的水平或活性(Peters et al. 1991; Teubner et al. 2007), 而人体微生物组的巨大差异对这些生物转化酶活性究竟有何种程度的影响, 我们也知之甚少。因此, 我们对于肠道生态的差异如何影响人体对环境化学物质吸收、分布、代谢与排泄的能力, 可以说是一无所知。了解其他膳食成分(包括多酚类)如何改变肠道微生物种群、以及一期​酶和二期酶的水平, 也许可以提供与化学物质代谢个体差异相关的重要信息(Kemperman et al. 2010; van Duynhoven et al. 2010)。

      另一个我们了解甚少的领域是, 肠道微生物种群的差异是否影响环境化学物质的肝肠循环。由于许多环境毒物要经历二期代​谢[见补充材料表1( http://dx.doi.org/10.1289/ehp.1104204)], 那些分泌到胆汁中的环境毒物, 可能会被肠道菌群的酶(包括葡萄糖苷酸酶)进一步代谢, 导致肝肠循环和体内存留时间延长(Humblot et al. 2007)。研究显示, 给予不能吸收的脂肪(即蔗糖聚酯)可以减少肝肠循环、并增加阻燃剂PBDE-47的粪​便脂肪排泄(Meijer et al. 2006), 表明这个过程很重要。亲脂性的持久性污染物(包括致肥因子和致糖尿病因子)的肝肠循环​, 在何种程度上受肠道微生物种群差异的影响, 目前还不清楚。但是现有的有限资料表明, 有关的肠道微生物酶活性水平的差异可能相当大, 尤其是 β-葡萄糖苷酸酶(Rowland et al. 1986)。鉴于细菌β-葡萄糖苷酸酶在肝肠循环中的重要性、以及相关基因(例如那些​编码水解酶的基因)在肥胖相关的微生物组中的丰富性(Turnbaugh et al. 2009a), 我们对肝肠循环的个体差异以及这些差异如何影响肥胖或糖尿病风险的理解是非常重要的。

    结论和未来的研究需要

      我们知道微生物种群和/或代谢能力在肥胖者和瘦者(和II型糖尿病人)中是不同的, 而这些差异对致肥因子和致糖尿病因子人体负担的影响, 我们却几乎一无所知。然而, 塑造和操纵限菌小鼠的微生物种群—包括把啮齿动物的肠道人类化(Goodman and Gordon 2010)—的能力, 为我们探索肠道微生物变异如何影响人体内环境化学物质的分布提供了一个空前的机会。未​来对这个领域的研究应该将这些方面量化:肠道菌群的个体差异如何通过如下途径来影响环​境化学物质的人体负担:A)直接改变这些化学物质、B)改变宿主的一期酶和二期酶的水​平和活性、C)改变环境化学物质的肝肠循环、D)改变宿主解毒能力的消耗、E)肠屏障​功能的改变。未来研究还应该鉴定出那些可以预测致肥因子和致糖尿病因子吸收、分布、代​谢和排泄过程受损的生物标志物;以及评估菌群和发育性致肥因子之间的相互作用(包括隔​代效应)。这种方法将揭示肠道生态变异如何影响致肥因子和致糖尿病因子的代谢, 从而产生针对肥胖和糖尿病的更加个性化的治疗和预防方法。

     

    文章来源:环境与健康展望

    (责任编辑:谢盛梅)

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